發布時間：2023-06-05 15:19:59
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【關鍵詞】 血清藥理學；中藥制劑；療效
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.691 文章編號：1004-7484（2012）-08-2973-01
目前，臨床使用的中藥制劑多為復方制劑。而中藥的復方制劑是由很多味中藥組成，這些不同味的中藥有的需經過炮制處理，在制劑過程中需要經過一系列的煎煮、提取、提純等制備過程再給予患者進行服用，所以會產生十分復雜的化學變化，并且其有效成分有的是直接由藥物本身的化學成分直接發揮出治療作用，更多的有效成分則需要通過在體內經肝臟代謝的作用才能發揮出其藥效作用，還有一些時候是需經第二信使起間接的藥效作用[1，2]。因此，直接提取中藥制劑中的化學成分進行體外藥理實驗往往無法準確并客觀地反應藥物在體內產生的實際效應[3]。而血清藥理學實驗恰恰解決了這一難題。其通過事先建立動物模型的基礎上，給予動物服藥，然后采集其的血清作為實驗源，進行體外相關的藥理學實驗及觀察。本文就血清藥理學如何通過其實驗方法在提高中藥制劑的療效方面進行討論，現綜述如下：
1 中藥制劑的療效與血清藥理學關系
1.1 血清藥理學與中藥藥理學的區別 血清藥理學不同于普通的藥理學，普通的藥理學主要是研究根據藥物本身的化學成分與機體間互相產生的作用及作用機制的一門學科。研究的前提是單純的忽略藥物化學成分的任何變化，總體觀測對人體所起到的治療作用。有學者提出應用血清藥理學研究中藥制劑的療效很準確，更客觀[3]。因為血清藥理學能夠客觀的探究藥物進入人體內產生的化學變化，還原藥物進入體內的一系列反應（柯瑋、朱建華在檢測烏骨藤時比對總結其優勢[1]）。血清藥理學的試驗方法是給實驗動物服用研究的藥物，選取不同的時間進行采血，通過血清檢測得以更為細致的研究結果。血清藥理學的發展擴展了中藥藥理研究新方法，實現了從細胞角度研究中藥療效的新途徑。例如侯小萍，康永等人在研究中藥的復方制劑時先利用藥理學將每味中藥的有效成分進行研究，在探究實際起作用成分時就選擇了血清藥理學，從而將中藥的有效作用成分分離出來[3]。
1.2 血清藥理學利于提高中藥制劑療效 中藥制劑在我國的發展已有悠長的歷史，但針對于中藥療效的藥理研究卻一直是半模糊的狀態[1]。有資料對我國中藥藥理研究目的進行了總結：制備出精制的中藥制劑、尋找中藥中的有效部位或有效成分、降低藥物毒副作用及提高臨床療效等作用為對象[4]。有學者提出，只有建立血清藥理學實驗方法，才能有效完成上述中藥制劑研發目的[4]。主要體現在：可以通過體外的藥理學實驗，進一步對藥物的有效成分及其療效進行驗證與評價，選取含有藥物有效成分的血清或是有效藥物的血清進行初步的實驗篩選（程珠爐等在實驗中采取的方法[5]）；可有助于快速尋找并鑒定出藥物中的有效成分及其有效部位（程珠爐，洪浩等在研究中準確的鑒定出了蛇床子的有效作用成分—蛇床子素[5]）；血清藥理學實驗能對比及篩選出合理的藥物制劑工藝。
1.3 血清藥理學實驗方法對于研發鑒定抗腫瘤中藥制劑療效的應用 在研發中應用廣泛的離體實驗是公認的有效開發、研究抗腫瘤中藥藥物有效成分的作用機理的重要方法之一。但柯瑋、朱建華在檢測烏骨藤[1]時采用這種方法卻發現其有很大的不足：難以發現各種配伍的中藥的血清中的有效藥物成分及其定量分析、檢測。這也是我國針對抗腫瘤的復方中藥制劑的開發研究中一直未有突破性進展的主要原因之一。程珠爐等在研究蛇床子的實驗中發現[5]，采取血清藥理學實驗方法能有效地研發抗腫瘤的復方制劑。其研究層面廣泛，主要有抑制腫瘤細胞的基因表達、促進腫瘤細胞的凋亡、誘導腫瘤細胞的分化、阻礙腫瘤細胞的增殖、阻斷細胞周期的調節、干擾端粒酶活性的調控等[5]。
1.4 血清藥理學實驗方法對于協助神經藥理學及反映其藥效的應用 神經系統疾病的治療藥物的藥理作用機制研究中需要有大量的體外模型，通過各種模型進行快速及高效地有效治療疾病的藥物篩選。蒙一純等在研究茯神的藥效時顯示，合理運用血清藥理學的實驗方法，能在結合神經系統疾病的體外模型的基礎上，進一步協助分析茯神治療失眠、健忘、心虛悸驚的作用機理，進行中藥藥效的有效反映。
2 血清藥理學實驗方法與中藥制劑的療效評價的關系
血清藥理學實驗方法最為突出的作用是對于中藥制劑的療效評價。由于其特殊的實驗方法學，能發揮其針對中藥制劑成分有效性分析的獨特優勢。蒙一純等[4]學者應用血清藥理學實驗研制滴囊制劑時發現根據方法學中的要求，能協助解決中藥復方制劑中無法直接采用實驗驗證藥效的難點，有機地將中醫藥研究通過此方法直接結合實驗及分子生物學的技術，對中醫藥的現代化發展起積極的推動作用；程珠爐，洪浩等[3]在研究中準確的鑒定出了蛇床子的有效作用成分—蛇床子素提出血清藥理學實驗能以原復方的粗提物作為參照物，同步進行分析對比含有藥物成分的血清的藥效作用機制和藥動學作用機制，從中尋找并發現中藥復方制劑中主要發揮藥效的物質基礎，為驗證并總結出中藥復方制劑的藥理作用規律提供科學的依據及新思路[5]。
3 討論
血清藥理學是一門獨特的科學，能有機結合與血清藥化學、中藥分析化學、中藥藥動學等學科的內容，特別是經常會與中藥證治藥動學、中藥血清藥動學、中藥胃腸藥動學等學科理論結合研究分析，血清藥理學對于更快的找到提高中藥制劑療效的方法和途徑是有重要意義的。以后血清藥理學在針對中藥復方制劑方面的研究上會起到越來越重要的作用。雖然目前對中藥復方制劑的血清藥理實驗還是起步階段，但我相信血清藥理學的優勢是顯而易見的，通過更多、更細致的研究勢必會使血清藥理學在提高中藥制劑的療效方面起到更為重要的地位。血清藥理實驗法這種對于內含藥物成分的血清進行血清藥理學實驗的方法因為能直接有效地對藥物在體內環境發揮藥效后產生相關的效應的真實過程作出集中的反應，具有科學及真實地理論支持，從細胞學的水平上進行中藥藥理作用機制的分析，也會逐漸具有重要的臨床意義。
參考文獻
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關鍵詞：右美托咪定；圍術期；鎮痛；鎮靜
1藥理學特性
1.1 DEX 是一種高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，為咪唑類衍生物。受體選擇性α2∶α1=1620∶1，α2腎上腺受體主要分布在交感神經末梢和中樞神經系統的腎上腺神經元中，被刺激后可抑制去甲腎上腺素的釋放，表現為血中兒茶酚胺濃度降低。
1.2 α2腎上腺受體有3種亞型（α2α，α2β，α2C）這些受體亞型分布廣泛，并各自發揮其獨特作用。目前認為α2α受體亞型介導了非選擇性α2腎上腺素受體激動劑的鎮靜遺忘和鎮痛作用及抗交感神經作用。α2C受體亞型介導了其激動劑的抗焦慮作用，α2β受體亞型與其激動劑結合后可產生短暫的血壓升高反應[1]。DEX作為新型高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，臨床具有鎮痛和鎮靜、抗焦慮作用。
1.3作用部位在脊髓水平通過作用于脊髓突觸前和突觸后膜α2腎上腺素受體，抑制腎上腺素的釋放，并使細胞超級化，抑制疼痛信號向腦的傳導，增加脊髓神經元αch釋放，NO合成、釋放增多參與鎮痛調節。于脊髓上水平作用于藍斑核內的α2受體抑制交感活動，產生鎮痛、抗交感、類似自然睡眠的鎮靜。DEX靜脈注射后，半衰期約為6 min；終末清除半衰期約為2 h；在肝臟代謝，尿及糞便清除。
2圍術期應用
2.1術前用藥 研究表明：術前肌內注射DEX 1 ug/kg，鎮靜及抗焦慮效果與0.08 mg/kg咪唑安定相當。麻醉誘導前肌內注射2.5 ug/kg的DEX可以穩定圍術期血流動力學，降低心肌缺血和心肌梗塞的發生 ，可以抑制氣管插管時的血流動力學波動，減輕手術創傷所致的全身炎性反應，且術后無痛時間延長，可作為術前用藥。
2.2在區域麻醉中的應用 硬膜外或蛛網膜下腔應用α2腎上腺素能受體激動劑：引起神經細胞膜超極化，能明顯縮短運動神經阻滯的起效時間，并延長運動與感覺神經阻滯持續時間的作用。
2.3麻醉誘導和維持 目前DEX 用于全身麻醉的推薦劑量為負荷劑量不超過1ug/kg，在10 min內緩慢注射完畢，維持劑量為0.1～0.7 ug/kg/h。DEX 可減輕氣管插管及拔管時的應激反應， 維持血流動力學的平穩。研究證明[2-3]，DEX可以減少吸入和靜脈麻醉劑和阿片類藥物的用量，可減少七氟烷的用量達17%，也可以降低靜脈麻醉劑，包括硫噴妥鈉、依托咪酯、丙泊酚等的用量。DEX使芬太尼的用量從68 μg/kg降至40 μg/kg，且明顯降低心肌缺血的風險。作為全身麻醉輔助藥，DEX可大大減少全身用量，減輕抗阿片類藥物引起的肌肉強直和氣管插管、拔管時的應激反應，減少全身麻醉恢復期的呼吸抑制、寒戰、譫妄等不良反應。
2.4麻醉蘇醒期和術后 DEX具有良好的鎮靜、 鎮痛作用，明顯減少吸入麻醉劑和靜脈麻醉劑以及阿片類藥物的用量，從而改善麻醉后的復蘇。DEX可減輕全麻拔管期患者的心血管反應，同時降低躁動發生率且有術后早期鎮痛的作用[4]。臨床發現譫妄是老年患者常見的術后并發癥之一。術后譫妄的老人腦葡萄糖代謝率明顯降低，由于葡萄糖是腦細胞能量代謝的唯一來源，術中麻醉及物可導致腦葡萄糖代謝率明顯降低，大腦局部神經元活力降低，從而導致譫妄的發生，DEX為α2受體激動劑，有鎮靜作用，可降低全身應激反應，因而阻止腦葡萄糖代謝率進一步降低，從而控制了術后譫妄的發生[5]。
2.5其他 鎮靜和鎮痛是ICU患者綜合治療的基礎， DEX 優于其他鎮靜藥物在臨床上應用于ICU機械通氣患者的鎮靜，起效快、停藥后恢復快。根據DEX在維持鎮靜期間可喚醒能力的特點，在重癥患者中具有獨特優越性，是目前理想的ICU鎮靜劑。
3結論
綜上所述，DEX是新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、交感神經抑制等多種作用。DEX是可以保持術中及術后喚醒能力的鎮靜藥物，有利于術中及術后進行神經學檢查及治療。圍術期應用DEX 還能夠減少麻醉劑的用量，降低應激反應、穩定血流動力學，降低圍術期心肌缺血的發生，并能發揮抗心律失常作用，能夠預防術后寒戰、譫妄的發生、無呼吸抑制，副作用少，值得在臨床上廣泛使用。
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[關鍵詞] 靈芝；化學成分；藥理作用；臨床應用；文獻綜述
[中圖分類號] R285.5 [文獻標識碼]C[文章編號]1673-7211（2009）02（b）-153-02
靈芝屬擔子菌綱多孔菌科靈芝屬的真菌，常用其子實體，是一種珍貴的藥用真菌。歷代醫家都認為靈芝能治療多種疾病，將其列為上品。最早的藥學著作《專著神農本草經》謂：“久味苦平，主治胸中結，益心氣，補中，增智慧，不忘，久服輕身不老。”李時珍《本草綱目》中也詳盡記述道：赤芝，苦平無毒，主治胸中結、益心氣、補中、增智慧、不忘；紫芝，甘溫無毒，好顏色、治虛勞、治痔[1]。
現代藥理和臨床研究證明，靈芝具有多方面生理活性和藥理作用。近年來，國內外學者提出近百篇研究報道。現就靈芝的化學成分、藥理作用、臨床應用作一簡要綜述。
1 靈芝的化學成分
靈芝所含化學成分復雜，目前已知含有糖類（還原糖和多聚糖）、多種氨基酸（天門冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸，谷氨酸、丙氨酸、甘氨酸、胱氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、脯氨酸等）、蛋白質、多酞、甾類、三萜類、揮發油、香豆精苷、生物堿、樹脂、油脂、多種酶類（酯酶、麥芽糖酶、漆酶、蔗糖酶、棉子糖酶、淀粉酶、凝乳酶、纖維素酶、半纖維素酶，單寧酶，尿酶、胰蛋白酶、酯酞酶等）。此外還含有鉬、鋅、鎘、鉛、鈷、鎳、錳、鐵、磷、硼、鎂、鈣、銅、鉻、釩、鈹、鐿、釔、鈧、鈰、鍶、鋇等二十四種微量元素[2]。
干的赤芝子實體含水份12%～13%，纖維素54%～56%，木質素13%～14%，灰分0～0.22%，粗脂肪1.9%～2.0%，總氮1.6%～2.1%，原糖4.5%～5.0%，多糖1.0%～1.2%，甾體0.14%～0.16%，總酚0.08%～0.12%。
2 靈芝的藥理作用
2.1 對神經系統的作用
對中樞神經系統有鎮靜作用，實驗證明靈芝制劑能減少小鼠的自主活動，加強利血平及氯丙嗪的中樞抑制作用。拮抗苯丙胺的中樞興奮作用，延長戊巴比妥鈉的睡眠時間，加強閾下劑量戊巴比妥鈉的睡眠作用。能對抗電性驚厥[3]。
靈芝中的云芝糖肽（PSP）具有確切的鎮痛作用，它不僅對急性皮膚痛和內臟痛有鎮痛作用，而且對急性（甲醛溶液致炎等）和慢性（佐劑性關節炎）炎癥性疼痛都有明顯的鎮痛作用，并呈現明顯的量效關系。用藥后2 h左右，鎮痛作用消退，與度冷丁比較，PSP的鎮痛強度較弱，持續時間較短[4]。
2.2 對心血管系統的作用[5，6]
2.2.1 強心作用對離體蟾蜍心臟，靈芝能顯著增加心臟收縮幅度及減慢心率，對在體兔心臟也能加強收縮力。
2.2.2 對血壓的影響靈芝熱水浸出物對Wister及自發性高血壓大鼠均有降壓作用，口服3 h降壓作用最明顯。臨床初試亦證明有降壓及降血脂作用。
2.2.3 對冠狀循環的影響預先靜脈注射赤芝液（3 g/kg），對給正常清醒家兔靜脈注射腦垂體后葉素引起的急性心肌缺血有一定的保護作用；能使心電圖（VS導）高聳的T波顯著降低。
2.2.4 對心電圖的影響赤芝恒溫滲濾液及乙醇提取液靜脈注射僅使家兔心電圖（Ⅱ導）R－R間期縮短。腹腔注射赤芝冷醇提取液26.4 g/kg僅使麻醉貓心電圖P-P間期延長，而腹腔注射35.2 g/kg或靜脈注射8.8 g/kg時除出現心率減慢外，可使P-P間期延長，T波倒置或雙相，S-T段壓低，靜脈注射大劑量時可發生室性早搏或室性節律，提示中毒劑量赤芝可抑制房室傳導，提高心室自律性。
2.2.5 抗血凝作用日本學者研究靈芝熱水提取物對內毒素引起大鼠彌漫性血管內凝血的影響，結果表明靈芝能阻止內毒素引起的血小板減少和纖維蛋白原減少。靈芝能阻止用內毒素的高血脂大鼠肝靜脈中的血栓形成[6]。在試管內證明靈芝能抑制血小板聚集及凝血酶的作用，而且能夠提高人體老化的紅細胞變形能力[7]。
2.3 對呼吸系統的作用
2.3.1 鎮咳對小白鼠氨水引咳法的鎮咳試驗，靈芝有明顯的鎮咳作用，可使氨水刺激引咳的潛伏期延長，或使咳嗽次數明顯減少。
2.3.2 平喘赤芝制劑對組織胺引起的離體氣管平滑肌收縮有解痙作用，而且與給藥濃度成正比[5，6]。
2.4 對內分泌和代謝的作用
北京醫學院研究赤芝液對大劑量氫化可的松所致“耗竭”現象有影響，結果表明赤芝沒有促皮質激素樣作用[5]。河北新醫大實驗指出，赤芝水提液無雌激素或雄激素作用[8]。
實驗表明，靈芝孢子粉醇提取物的水溶成分（Ganodezma tucidu spoze extract， Glse）注射受試小鼠，在無氧條件下，小鼠生存時間顯著延長，并且有量效關系[9]。推測孢子粉能增強血液中紅細胞和血紅蛋白的含量，提高機體的帶氧或合氧功能，并能降低機體耗氧量。
2.5 降血糖作用[10]
能減輕乙硫氨酸引起的脂肪肝，促進肝細胞再生，加強肝臟的解毒功能。
2.6 對機體免疫機能的影響[11，12]
2.6.1 提高機體非特異免疫能力赤芝及補氣藥黨參、黃芪均能增強網狀內皮系統的吞噬能力，且以赤芝的作用最強。赤芝與黨參、黃芪組成的靈芝合劑作用更為顯著。赤芝合劑還能增強網狀內皮系統器官殺菌功能。
2.6.2 抑制過敏反應介質的釋放靈芝發酵濃縮液能顯著地抑制過敏反應介質的釋放，且其作用強度與給藥濃度成正比。
另據日本報道從靈芝中分得一種蛋白質LE-8具有免疫調節作用，可以抑制抗體產生。
2.7 抗炎抑菌作用
靈芝多糖能顯著抑制巴油、煙霧和大腸埃希菌內的毒素所致的小鼠非特異性炎癥；明顯延長由亞硝酸鈉所致低氧血癥小鼠，氯化鋇致心臟毒小鼠的生存時間；提高因腎上腺誘發急性肺水腫小鼠的生存率。其機制可能與之阻抑某些組織對白細胞的扣押作用相關，其特點與甾體抗炎藥有相似之處[13]。有美國學者采用醋酸扭體法，證實靈芝的二氧甲烷提取物呈現明顯的鎮痛作用，抑制率為35.6%。
赤芝水提取液在試管中的濃度為0.125～0.500 g/ml時對肺炎球菌、甲型鏈球菌、白色葡萄球菌及流感桿菌，均有一定的抑制作用。赤芝的乙醇抽提物在試管內對大腸埃希菌、變形桿菌、痢疾桿菌及銅綠假單胞菌有一定的抑制作用[14]。
2.8 抗腫瘤作用
靈芝子實體的熱水提取物中分離得多種水溶性多糖，其中的酸性β葡聚糖（FA）有明顯的抑瘤作用。
2.9 毒性試驗
赤芝恒溫滲濾液給小白鼠一次腹腔注射的半數致死量為（38.30±1.04） g/kg體重。赤芝熱醉提取液給小鼠一次腹腔注射的致死量為6.75 g/kg體重，最小致死量為5.00 g/kg體重。動物的急性及亞急性試驗均表明，靈芝的毒性極低[15]。
3 靈芝的臨床應用
3.1 治療神經衰弱
許多臨床報道均指出靈芝試劑對失眠及神經衰弱有較好的療效。一般用藥后10～15 d即出現明顯的療效，表現為睡眠改善，食欲、體重增加，心悸、頭痛、頭昏減輕或消失，精神振奮、記憶力增強，體力也增強。
3.2 治療慢性支氣管炎[16，17]
靈芝的各種制劑對治療慢性支氣管炎有較好療效。對此病的咳、痰、喘三種癥狀均有一定療效，對喘的療效尤為顯著。
靈芝制劑的療效發生較緩慢，多在用藥1～2周方生效，遠期療效也較好。
3.3 治療白細胞減少癥[14]
靈芝制劑對各種原因所致的白細胞減少癥有較好的療效。另外，靈芝制劑能增加紅細胞、網織紅細胞、白細胞、血色素和血小板。
3.4 治療冠心病[18]
靈芝制劑對冠心病心絞痛及高血脂癥均有一定療效，能不同程度的降低血清膽固醇、三酰甘油和β脂蛋白。
3.5 治療肝炎[19]
靈芝制劑可用于各種病毒性肝炎的治療，總有效率為73.07%～97.00%，顯效率為44.00%～76.40%。一般來說，對急性肝炎的效果較慢性肝炎或遷延性肝炎為好。
3.6 治療心律失常[14]
采用靈芝注射液觀察各種心律失常均有一定療效。從心電圖心律失常的類別來看，對房性及室性前期收縮尤其對陣發性心律失常，用藥后數分鐘即可奏效，對病程較長的病例，常在用藥3～5 d出現療效。
3.7 其他
對進行性肌營養不良和萎縮性強直等疾病，以及潛在型和慢性克山病、高血壓、腦發育不全、視網膜色素變性等都有一定療效。
4 展望
靈芝的研究雖然取得了一些可喜的成果，但由于其有效成分未能更多的分離出來，因此必須加強靈芝的植物化學研究，盡快分離出靈芝的有效成分，這將有助于進一步深入研究靈芝的藥理作用，特別是研究靈芝的體內代謝和分子藥理學效應。此外還應加強靈芝的臨床藥理學研究，使之更好地為人類健康服務。
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關鍵詞：政府監管；研究人員；藥物臨床試驗機構；申辦方
中圖分類號：F2
文獻標識碼：A
文章編號：1672-3198（2012）08-0037-02
近年來，隨著越來越多的藥物臨床試驗違規行為不斷被外界以及監管部門發現，規范藥物臨床試驗行為已成為藥監部門的重要議題。規范藥物臨床試驗行為，關鍵在于找出影響藥物臨床試驗規范性的主要因素，從而有針對性地制定相應的對策。目前，國內外學者對藥物臨床試驗規范性影響因素已做了不少研究，為了便于更多學者進行更加深入、更加廣泛的研究，有必要對現有研究進行綜述。依據現有文獻，本文從藥物臨床試驗參與主體的角度將其歸納為政府監管因素、研究人員自身因素、臨床試驗機構因素和申辦方因素等幾個方面。
1 政府監管因素
1.1 藥物臨床試驗法規體系
法律規范是人們社會經濟活動的基礎，也是政府行政執法的基礎，完善法律法規體系對于規范人們的行為有重要的作用。早在1991年Allen就指出制定完善的藥物臨床試驗法律法規，對于規范研究人員行為、保護受試者權益、保障臨床試驗數據真實準確有著其他途徑無法替代的作用。目前，我國臨床試驗法規建設時間尚短，諸多不完善之處對藥物臨床試驗研究人員的行為造成了一定的影響。例如，缺乏對受試者知情同意權和研究者的說明義務的詳細規定，缺乏對研究人員法律責任的明確規定，導致實踐中可操作性不強，研究人員在試驗中淡化、忽視受試者的知情權益，甚至違規操作臨床試驗。
1.2 臨床試驗技術指導原則
在藥物臨床試驗中，作為藥物臨床試驗法律法規重要補充的藥物臨床試驗指導原則，是無數醫藥研究經驗的科學總結，在規范藥物臨床試驗相關參與主體的行為方面具有重要指導作用。邵穎（2008）通過對比國內外的現狀發現，目前發達國家藥監部門均制定了種類繁多、內容系統的藥物臨床試驗指導原則。這些指導原則全面闡述了藥物臨床試驗的客觀規律，國外藥物臨床試驗參與主體均會主動參照執行這些指導原則，從而保障藥物臨床試驗的科學性、規范性和臨床試驗結果的可信性。相比于外國，我國這方面的工作剛剛起步，指導原則偏少，尚不能很好地引導藥物臨床試驗中各參與主體的行為。
1.3 臨床試驗行政監管能力
藥監部門行政監管能力也是影響藥物臨床試驗規范性的重要因素，監管能力的強弱受多方面因素的影響，包括行政執法人員的數量、知識結構、能力、執法資金支持力度、行政執法手段等。孫軼康和阮秀芳（2010）指出，目前我國臨床試驗檢查人員很少，而具有豐富臨床試驗監管經驗的檢查人員更是少之又少，然而我國每年開展的臨床試驗數以千計，檢查工作量大，又缺乏信息技術的支持，無法在檢查之前對被檢查機構作全面分析把握檢點，從而導致現場檢查效率不高、針對性不強。此外，在監管模式上，我國主要采取藥物臨床試驗機構資格認定檢查和藥物臨床試驗的注冊核查兩種方式，但這兩種方式檢查內容較為相似，對日常監督管理也缺乏具體的要求和操作標準，政府的監管能力還不夠強，難以保障藥物臨床試驗研究人員完全按照政府的法規要求開展試驗。
2 藥物臨床試驗研究人員自身因素
2.1 研究人員職業道德
目前，學術界已有不少文章對醫學臨床研究人員的職業道德進行了研究。李文（1990）的研究中指出，臨床科研職業道德是臨床醫學研究人員的最基本準則，具備良好的醫學科研道德是高質量完成醫學臨床研究的前提。Shumaker & Dugan等人（2000）通過調查發現，一些藥物臨床試驗研究人員價值取向發生扭曲，在試驗的過程中不尊重受試者，忽視臨床試驗的社會效益，在臨床試驗的科學性、社會性與受試者權益沖突的選擇中往往優先選擇前者，由此帶來臨床試驗操作過程中一系列的不規范行為。而一些缺乏基本職業道德的醫學科研人員，往往名利思想嚴重，將科研工作與醫療工作割裂開來，或對立起來，為獲取某些資料、數據，不顧患者及臨床試驗受試者的安危，在他們身上進行不合理的科研工作，甚至弄虛作假。
2.2 研究人員臨床試驗能力
藥物臨床試驗研究人員的試驗能力也是影響藥物臨床試驗規范性的重要因素之一，它主要體現在研究人員是否具有扎實的醫藥專業知識、臨床試驗法規知識和臨床試驗實施經驗等方面。田少雷（2004）和蔣濤（2007）認為，藥物臨床試驗研究人員只有掌握了與臨床試驗項目有關的醫藥專業知識，才能設計出較為完善的臨床試驗方案，在臨床試驗假設、設盲、受試者招募標準設置、劑量選擇以及終點指標選擇上做出正確的決策。其次是研究人員對臨床試驗法規知識的掌握程度，有些研究人員對GCP知識缺乏了解，不懂法規要求，在臨床試驗隨意變更臨床試驗方案，忽視臨床試驗中的不良事件，提前破盲。而Koji Oba（2006）的一項社會調查也顯示出臨床試驗過往經驗直接影響研究人員的實際操作能力，以前參與過臨床試驗的研究人員操作規范性要強于未曾參與過任何項目的研究人員，并且參與臨床試驗的次數越多，其試驗技能越強，操作越規范。
3 臨床試驗機構對研究人員的影響
3.1 研究人員的選擇與培訓
藥物臨床試驗機構作為臨床試驗項目的承辦方，選擇合適的研究人員并對其進行相應的培訓對規范藥物臨床試驗有著重要的作用。許衛華和梁偉雄（2009）等人的研究認為，藥物臨床試驗程序十分繁瑣，研究人員在試驗的過程中要填很多表格，并且要不時的與受試者溝通，這些都致使研究人員的任務加重，從而導致研究人員不嚴格按照臨床試驗方案開展，降低臨床試驗質量，因此，他們認為選擇有充足時間和精力的研究人員，能夠大大降低藥物臨床試驗違規行為的發生。另一方面，汪朝暉（2009）等人認為，如果選取的研究人員醫學基礎知識和GCP知識的掌握欠缺，或者缺少臨床試驗經驗，在實施試驗過程中對遇到的問題考慮欠周，必然也會影響到試驗試驗的質量，因此需加強對他們的培訓。
3.2 臨床試驗標準操作規程
聞素琴（2009）等人論述了藥物臨床試驗標準操作規程（SOP）對規范臨床試驗的重要性。實踐性強的SOP有助于嚴格控制影響試驗結果的主、客觀因素，避免研究人員操作上的隨意性，減少偶然誤差，保證數據和結果的準確性和可靠性；而缺乏SOP指導的臨床試驗，則容易引發諸多的問題，如試驗設計粗糙，技術人員不按臨床試驗方案操作，不能保證如實記錄、報告，管理人員不能嚴格評審數據資料等等。
3.3 機構質量控制體系
藥物臨床試驗機構質量控制體系在規范臨床試驗行為方面有很大影響。眾多的研究都表明，臨床試驗機構實行項目負責人、專業負責人和機構辦公室的三級質量控制，通過明確各級質量控制人員的資質要求和工作內容，能夠對研究人員的臨床試驗行為形成有效的約束力。
4 申辦方對研究人員的影響
4.1 臨床試驗監查
申辦方作為臨床試驗的發起單位，臨床試驗結果直接關系到其產品能否成功上市，因此，申辦方通常會對研究者所進行的藥物臨床試驗進行各方面的監查，以保證試驗記錄與報告的數據準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案和有關法規。在臨床試驗過程中，具備適當醫學、藥學及藥品法規方面知識的監查員，在經過適當培訓后，他們能夠更加有效地發現研究人員臨床試驗中的不規范行為，從而督促研究人員進行改正，提高臨床試驗質量。
4.2 臨床試驗利益沖突
隨著市場經濟的發展，商品經濟已經對臨床研究人員產生了巨大的影響，研究人員在個人利益與社會利益面前往往難以做出正確的決定。Rochon（2010）研究發現，在藥物臨床試驗過程中普遍性地存在著利益沖突，即研究人員出于對個人經濟收入的考慮，會做出有利益實現自身利益而忽視社會效益的判斷傾向。這是因為研究人員負責的臨床試驗項目經費主要由申辦方（主要指制藥企業）承擔，他們在臨床試驗過程中給予研究人員各種直接或間接的費用，并且給予的金額隨著臨床試驗結果的好壞有較大的浮動。正是這種利益的驅使，致使研究人員通過各種違規途徑獲得個人利益的最大化，如修改臨床試驗方案、篡改臨床試驗數據等。
5 結論與研究展望
眾多學者已對藥物臨床試驗規范性影響因素進行了研究，并取得了大量成果。縱觀這些研究，大多是從較為宏觀的角度進行研究，后續的研究可以從藥物臨床試驗研究人員的微觀角度展開。在整個藥物臨床試驗過程中，研究人員作用最為核心，他們參與了整個臨床試驗的實施過程，包括從最初的臨床試驗設計、受試者招募、試驗實施到最后的臨床試驗報告撰寫等環節，臨床研究人員行為規范與否，直接影響整個臨床試驗的質量。因此，學者可以通過研究各種因素對研究人員行為的影響對此主題進行更加深入的研究。
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【關鍵詞】中藥復方制劑 研發 程序
前言：中藥是中華民族醫藥瑰寶，有數千年臨床經驗，在人類健康和疾病治療中具有重要作用，其研究和應用目前在國際上處于領先地位。中藥作為綠色藥物，與西藥相比，因副作用較少；再加上國家對中藥發展的重視和國際上日益增加的對植物藥的需求，中藥的應用已越來越引起人們重視。目前市場上對中藥的需求日益增多，市場對新藥開發的要求也越來越高[1-2]。茲根據2007年10月1日起施行的《藥品注冊管理辦法》、《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求》等政策法規對中藥復方制劑研發程序做一簡介。
1 中藥復方制劑研發有6個程序
1.1.中藥復方制劑新藥的選題
中藥復方制劑研發目的是創制新藥、促進中藥學科發展，增進人類健康。選題時必須堅持科學性、創新性、可行性、效益性的指導原則[3-4]。中藥復方制劑新藥的選題主要來源于傳統古方、民間驗方（包括祖傳秘方）、名醫驗方、醫院制劑協定、法定處方等，皆以確鑿的臨床治療效果為選擇準則。對藥物治療效果的確定，可以說是整個新藥開發工作的基礎、也是意義最重大的工作，藥物治療效果的優良與否標志著新藥選題起點的高低[5]。
藥物有效性、安全性提高了，中藥復方制劑新藥研發的水平也就提高了。但是有效性、安全性的提高是一個多因素影響的結果，與具體藥物的組成有關，也與藥物劑型有關。劑型的選擇直接影響到藥物生物利用度的高低，影響到體內血藥濃度的水平，與藥物療效息息相關，中藥復方制劑新藥的研發一定要跟上劑型發展的步伐，通過最佳劑型的應用來提高藥物有效性、安全性。如在中藥治療肝病的研究中，有研究者對靶向制劑脂質體包埋物進行了研究，結果表明有效性、安全性優于普通劑型。此階段需完成綜述資料：1#～4#資料項目。注意：其中4#資料項目申請新藥臨床試驗時，需要結合藥學研究、藥理毒理研究來完成該資料項目的整理總結；完成臨床試驗后申請新藥生產時，需要結合藥學研究、藥理毒理研究及臨床研究結果來完成4#資料項目的整理總結 [6-8]。
1.2.進行制備工藝、質量標準等藥學研究
設計合理的先進的制劑工藝關系到有效成分的提取、利用、制劑的有效性、安全性、穩定性、適用性和經濟效益。制劑工藝的研究應當以成分分析為基礎，整體藥物效應為導向，盡可能應用新工藝、新技術、新輔料、新設備，對制劑研究全過程進行跟蹤監控，優選最佳工藝、研究新制劑、發展新劑型[2-4]。同時要進行產品質量標準的研究。并結合制備工藝、質量標準等藥學研究結果完成藥學研究資料：7#～8#資料項目、12#～18#資料項目的整理總結。如產品配方中含有法定標準外的中藥材、天然藥物的還必須提供下列藥學研究資料：9#～11#資料項目的整理總結[6-7]。
1.3.完成藥理、毒理學研究
在進行并完成制備工藝研究、質量標準研究等藥學研究后，即可進入藥理毒理學研究程序；需要注意的是這一部分的所有工作都必須使用藥學研究期間所取得的同一批號的中試產品來進行。在這一階段，各項工作可以同時展開。并需要根據藥理毒理學研究結果完成：19#資料項目、20#資料項目、21#資料項目、22#資料項目、23#資料項目的整理總結。需要指出4種申報項目情況需要提供：24#資料項目、25#資料項目、26#資料項目、27#資料項目的整理總結。此4種具體情況請參照2007年10月1日起施行的《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求》（即國家食品藥品監督管理局局令第28號附件1）的申報資料項目說明（7）～（10）的指導原則進行相關研究和資料項目的整理總結 [6-7，10]。 轉貼于
1.4.申請臨床研究前的資料準備
申請新藥臨床試驗，一般應報送：1#～4#資料項目、7#～8#資料項目、12#～23#資料項目、29#～31#資料項目；其中9#～11#資料項目、24#～27#資料項目根據法規要求的具體情況確定是做出情況說明還是整理資料申報。28#資料項目，動物藥代動力學試驗資料及文獻資料，根據法規要求可以免報。
在完成以上程序1.1.～1.3.研究工作的同時完成臨床試驗資料的準備，即完成29#～31#資料項目的總結整理。待完成相關資料項目后，即可向所在省級食品藥品監督管理局藥品注冊司提出申請，通過省級初評后報送國家食品藥品監督管理局申請臨床研究[6-7，10-11]。
1.5.完成II、III期臨床研究
通過評審獲得臨床研究批文后，即可在有資質的臨床研究基地進行多中心，試驗組不少于100例的II期臨床研究，藥物對目標適應癥患者的治療作用初步評價和安全性研究，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲對照臨床試驗。完成I I期臨床試驗后需再申請進行擴大的多中心隨機盲法對照的III期臨床研究。試驗組不少于300例，主要通過擴大臨床試驗、特殊臨床試驗、補充臨床試驗、補充臨床試驗、不良反應觀察，評價利益與風險關系，為藥物注冊申請的審查提供充分的依據[6-10]。
1.6.申請新藥證書及藥品注冊批件
完成I I、I I I期臨床試驗后申請新藥生產，一般應報送：1#～8#資料項目、12#～23#資料項目、29#～33#資料項目以及其他變更和補充的資料，并詳細說明變更的理由和依據。其中9#～11#資料項目、24#～27#資料項目根據法規要求的具體情況確定是做出情況說明還是整理資料申報。28#資料項目，動物藥代動力學試驗資料及文獻資料，根據法規要求可以免報。需增報：5#～6#資料項目、32#～33#資料項目。通過評審后，研究單位獲得新藥證書，生產單位獲得藥品注冊批件。至此，中藥復方制劑新藥研發工作基本結束。但為加強安全性評價，保障人體用藥安全法規還要求生產企業自主開展開放的I V期臨床研究，試驗組不低于2000例，以進一步考察在廣泛使用下的藥物療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等[6-7，11]。
以上是中藥復方制劑研發工作的一般程序，由于中藥復方制劑來源和配方的多樣性，再加上作為中藥發展戰略目標的中藥現代化的快速推進，每一個新藥具體研究過程是不完全相同的，本文所提出的程序僅供參考，具體研究時應及時與藥品監督管理部門溝通，根據不同的情況合理安排進程[12-15]。
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關鍵詞：胃癌；惡心；嘔吐；化療；鹽酸格拉司瓊；護理干預
【中圖分類號】R473.73【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783(2012)02-0127-01
化療是腫瘤患者最常用的一種治療方法，由于化療所導致的惡心和嘔吐反應時嚴重影響患者用藥依從性和患者治療效果的一種因素。臨床統計發現，有75%的患者會出現急性的惡心和嘔吐，而有90%的患者會發生遲發性的惡心和嘔吐[1]。對胃癌患者來說，反復的持續的惡心嘔吐，不但會導致患者嚴重的心理不良反應，還會產生對化療的恐懼心理，甚至會影響胃癌患者的治療效果，降低其生活治療，部分患者還會因此被迫停止用藥。從80世紀開始，臨床就開始使用多種高選擇性的5-HT3受體拮抗劑對患者化療期間的惡心、嘔吐進行預防，代表藥物即為鹽酸格拉司瓊[2]。本文從鹽酸格拉司瓊的藥理作用和止吐效果出發，綜述了鹽酸格拉司瓊治療胃癌化療期間嘔吐的臨床護理干預措施。
1鹽酸格拉司瓊的臨床應用
目前認為，腫瘤化療誘發的惡心嘔吐感與腸道嗜鉻細胞不斷釋放5-羥色胺（5-HT）有關。而由于5-HT對5-HT3的受體刺激，會興奮患者的嘔吐中樞引起患者的惡心嘔吐。
鹽酸格拉司瓊是臨床常用的5-HT3受體拮抗劑，其能夠有效控制小腸及化學受體發動中心受體由于刺激導致的嘔吐情況。
章杰兵[3]等實用鹽酸格拉司瓊對惡性腫瘤（肺癌、胃癌、鼻咽癌、食道癌、腎癌、惡性淋巴瘤）患者化療后給予應用。每日給予鹽酸格拉司瓊注射液1支，融入到生理鹽水30~50ml中進行稀釋，在化療前30min給予靜脈推注。觀察患者的惡心、嘔吐和藥物不良反應。實驗組患者106例中，嘔吐完全控制為64.7%，有效86.8%、不良反應僅出現4例。其結果證實，鹽酸格拉司瓊治療腫瘤患者化療期間惡心嘔吐具有較好的效果。
2鹽酸格拉司瓊治療胃癌患者化療期間嘔吐的護理干預
支梅芬[4]等對66例胃癌患者化療期間的護理服務進行了調查，包括患者的惡心、嘔吐、腹脹、便秘、腹痛和口腔潰瘍等，其發現，66例患者中，有60例患者出現了惡心，45例患者有嘔吐情況，而食欲下降者55例，其認為，在胃癌患者化療期間以食欲下降、惡心、嘔吐最為常見。其認為，針對此類患者，主要的護理工作包括心理護理與健康教育、飲食調節、消化道反應的護理等。
2.1心理護理:胃癌患者對疾病的預后往往比較悲觀，經過手術治療后，對術后化療有不同程度的心理障礙，常表現為恐懼、緊張、焦慮等不良情緒。護理人員首先應建立起良好的護患關系，給患者以真誠的安慰和鼓勵，向患者強調術后化療的有效性和必要性，可介紹化療成功的案例，消除患者的思想顧慮，幫助患者樹立起戰勝疾病的信心，以積極的心態配合治療。向患者講解胃癌的相關知識和治療方案，使患者了解化療過程中可能出現的不良反應，將化療前、化療時和化療后相關注意事項解釋清楚，認真回答患者提出的問題，鼓勵其勇敢地迎接化療的挑戰。
2.2嘔吐護理:惡心嘔吐是化療常見的消化道不良反應，如癥狀輕微，無需給予藥物處理，一般化療療程結束后可自行恢復；如癥狀較嚴重，可常規給予鎮吐藥物口服或注射給藥。對嘔吐癥狀較輕的患者可給予胃復安肌內注射；癥狀較嚴重的患者可在化療用藥前給予鹽酸格拉斯瓊等；化療后幾日內出現的延遲性惡心嘔吐，可聯合使用胃復安與鹽酸格拉司瓊對癥治療[5]。此外，改變化療給藥時間、化療時聯合應用鎮吐藥物均可有效地控制化療所致的惡心、嘔吐等不良反應。指導患者在惡心感強烈時放松情緒、進行深呼吸、進行吞咽動作等。囑患者嘔吐后漱口，以保持口腔清潔。告知患者嘔吐后仍應堅持進食，以中和胃酸、減輕對胃黏膜的刺激，并促進胃腸蠕動。
2.3飲食護理:由于疾病本身的影響和化療產生的消化道反應，患者往往食欲下降。治療過程中指導患者少食多餐，多進食易消化、清淡、營養豐富、維生素和膳食纖維含量高的食物；多吃新鮮蔬菜、水果、雜糧等；鼓勵患者多飲水以利于排毒；忌食辛辣、甜食、油炸和易產氣食物。烹調時注意色香味俱全，口感清爽，多方面刺激食欲，力求使患者多進食，以良好的身體狀態進行化療。
2.4藥物護理:護士在臨床護理工作中，要注意協助醫生為患者合理使用藥物。用藥前注意對患者的惡心嘔吐情況進行評估[6]。向患者講解鹽酸格拉司瓊治療的應用方法，藥物使用的效果，藥理作用，患者用藥期間的會出現的不良反應。護士在給藥前，要做好三查七對，并注意觀察患者的治療效果。
2.5其他: 除了以上臨床護理工作，眾多護理人員還積極總結了臨床護理干預措施，探討了不用護理服務。有學者根據胃癌患者手術后不同周期的化療嘔吐反應，給予不同的護理服務，其將胃癌術后分為3個療程以下組和3個療程以上組，給予不同的護理服務，尤其強調了預防性使用止吐藥物的有效性[7]。
3小結
胃癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率均較高。而主要的治療方法包括手術和化療。尤其對于不能進行手術的中晚期胃癌患者，化療時期主要的治療方法。而化療引起的惡心嘔吐是臨床嚴重的不良反應，可使用鹽酸格拉司瓊治療。有效的臨床護理干預，是幫助患者更好地減輕消化道反應、提高其生活質量的關鍵，其需要護士不斷積累臨床經驗，總結護理內容，以給予患者更好的護理服務。
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【關鍵詞】 病證結合模型；模型制備；評價方法
Abstract：This article summarized the study progress in two main aspects of establishment and evaluation methods of integration of disease and syndrome animal models，elaborated the significance of the research of integration of disease and syndrome animal models; the selection of Chinese medicine syndromes，the dieases，the animals for making models，and the facts for making models.Manifest the methods and standards for evaluating the models.Meanwhile point out the problems and give some ideas on the direction of research in the future.
Key words：integration of disease and syndrome model; establishment method; evaluation criterion
“病證結合” 動物模型既有西醫疾病的特點，又有中醫證候的特征，它將有助于中藥藥理學研究和中藥藥效的評價，有利于更全面、客觀地認識中藥的科學內涵，對于探討疾病病理生理變化與中醫證候特征之間的關系，更是顯示出較大的優勢。近年來，圍繞證候本質，從臨床研究到動物實驗，從尋求單一的“證”的特異性指標到病證結合研究某一病證的客觀指標，積累了豐富的研究資料，但同時也存在許多問題。現將病證結合模型的研究進展綜述如下。
1 病證結合模型的制備
1.1 病證種類的選擇
選擇研究的疾病與證候應具有密切的關聯性，也應具有發展階段的同步性，易于找出兩者在臨床上的結合點，比如發現冠心病與血瘀證的密切聯系，腎虛與骨關節疾病聯系密切等。“病”與“證”是不同醫學體系中的兩個概念，是分別從不同角度對疾病的認識，“辨證”是中醫的優勢，“辨病”是西醫的特長。病證結合動物模型就是在制作動物模型時，同時考慮病、證制作出的動物模型，如冠心病血瘀證動物模型［2］、高血壓病腎陰虛證動物模型［3］、潰瘍病脾虛證動物模型［4］等。
1.2 造模用動物的選擇
病證結合動物模型所用的造模動物既要滿足對造模藥物敏感、模型特征出現迅速、持續和穩定的要求，又要滿足易于造成所要研究的疾病和相應證候特征的要求［5］。
不同品系、不同性別的實驗動物對造模因素的耐受程度和敏感度不同，所以同等強度的造模因素作用于不同種系、不同生長階段的動物上所表現出來的造模效果也是不相同的。另外，人和實驗動物宏觀和微觀的疾病變化規律也不完全一致。要找與人體組織器官相似的動物來復制模型，或者是某個系統，甚至是某個器官相似的動物用作造模動物。最好是找宏觀、微觀變化規律都相似的動物。例如弗氏完全佐劑和II型膠原誘導的類風濕性關節炎模型，根據動物易感程度的不同，前者造模常用Wistar大鼠，后者用DBA —/1、N FR/N、B 10.G近交系小鼠［6］。又如許文玉等制作冠心病血瘀證動物模型，選用中華小型豬作為模型動物，因實驗小型豬的心臟解剖結構及側枝循環與人類相似；被毛稀少，皮膚組織結構和人最相似，便于觀察皮膚變化；還可按中醫辨證施治要求作舌診觀察，用相機記錄病程中舌象的變化；多次反復大量采取血液和其他體液，便于動態觀察血液流變學和其他生化指標［7］。
1.3 造模因素的選擇
目前病證結合模型的造模多采用西醫病理造模因素疊加中醫證候造模因素的方法。另外也有使用單一物理或化學因素造成病證結合模型的方法。
1.3.1 證候造模因素疾病造模因素相疊加
根據中醫病因病機理論，使用物理因素制造中醫證候模型，疊加藥物因素制造西醫病理模型：如梁俊清等［8］以Wistar大鼠為實驗動物，采用高同型半胱氨酸血癥誘發血管內皮功能障礙為基礎病理模型，疊加“基礎進食和強迫負重游泳”誘發氣虛證候，制作絡氣虛滯型血管內皮功能障礙動物模型。又如徐珊等［9］采用CCl4注射法復制肝硬化疾病模型疊加大黃灌胃法、游泳疲勞法制備肝纖維化肝脾虛病證結合模型。
陳天娥等［10］研究制作“大鼠脾氣虛胃潰瘍證病結合模型”，麻醉動物，暴露胃竇部，將0.02mL 50 %冰醋酸注入黏膜下層，然后逐層縫合切口，手術后采用的耗氣破氣加飲食失節法連續14d，造成脾氣虛模型。李冀等［11］用大黃法、飲食失節法疊加乙酸涂抹法復制脾虛胃潰瘍大鼠病證結合模型。西醫病理因素或化學藥物疊加制作病證結合模型：如韓清民等［12］使用SD雌性大鼠雙側卵集切除去勢結合單側膝前后交叉韌帶、內側副韌帶切斷的方法復制腎虛型骨性關節炎模型。梁愛華等［13］用細菌內毒素與角叉菜膠兩種因素疊加，制作血瘀證和血栓形成病證結合動物模型。西醫病理因素造或化學藥物中醫證候模型，疊加藥物或病理因素造西醫疾病模型：如徐世杰等［14］用切除小鼠卵巢疊加Ⅱ型膠原皮下注射以誘導關節炎的的方法制備小鼠腎陽虛型免疫性關節炎病證結合模型［15］。
1.3.2 單一因素制作病證結合模型
單一病理因素制備病證結合模型，即使用單一病理因素作為病證結合模型疾病與證候共同的造模因素。如劉蕾等［16］采用對中華小型豬施行冠脈Ameroid環縮術的方法，制作心肌缺血血瘀證小型豬模型。
單一藥物因素制備病證結合模型，即使用單一病理因素作為病證結合模型疾病與證候共同的造模因素。如楊宇飛等［17］以腹腔注射促紅細胞生成素腹腔注射的方法造成繼發性紅細胞增多癥動物模型，該模型既符合繼發性紅細胞增多癥疾病模型，又符合中醫血瘀證模型，為病證結合模型。又如裴妙榮等［18］采用Wistarda大鼠每日0.1 % 丙基硫氧嘧啶（PTU） 灌胃（用生理鹽水配成0.1 %的溶液），給藥劑量 1mL/ 100g的方法，制備大鼠腎陽虛型甲狀腺功能減退癥病證結合模型。這種使用單一造模手段制作病證結合模型的造模方法，文獻報道并不多見，但是由于其造模因素單一，可控性相對較強，其針對一些特殊的病證，如心肌缺血血瘀證，不失為一種有效可行的方法［19］。
2 病證結合模型的評價
2.1 從中醫證候的角度考慮
首先，在人的證候診斷標準基礎上，注重挖掘動物身上的具有診斷意義的信息特征，對模型進行恰當的辨證診斷。需要注意的是，這里有一個生物意義上相同指標的轉換問題，即人與動物四診的轉換問題，需要進一步探討。其次，將臨床研究和基礎研究中能夠較客觀地反映證候特征的微觀指標，也移植到動物模型評價上［20］。以及借鑒四診的客觀化研究成果。如利用心電圖反映動物的心臟情況［21］；根據動物的脫毛、抓取激惹、拱背蜷縮等程度不同進行半定量評分［22］。此外，可采用中藥反佐證明的方法，對模型進行評價。如模型動物服用四君子湯后癥狀、體征和實驗檢測指標明顯好轉，并恢復正常，提示此模型為脾虛證［23］。
2.2 從病理生化角度考慮
疾病總會在機體代謝、機能及形態等方面表現出異常改變，疾病在發生發展過程中必然出現一些臟器組織的病變或血液組織液中某些特異性物質的變化。通過疾病發病機制的研究，可以掌握與疾病相關性大的一些生理生化成分。通過檢測這些成分的變化，可以對疾病模型的造模進行評價。例如用于類風濕性關節炎研究的佐劑型關節炎大鼠模型，其特異性指標變化為：踝關節腫脹、炎細胞浸潤、血管翳形成、軟骨組織的破壞和骨侵蝕、血清中細胞壞死因子α和白介素Ιβ的含量顯著增高等［24］。
2.3 從反映病證關聯性的角度考慮
如代謝組學的方法，具備反映和解決證候問題的“組”、“群”、“譜”集成的分析功能，側重于尋找相關特定組分的共性加以分析、判斷。它能夠通過檢測不同時間的尿液或血液，對這些由疾病引起的代謝產物進行分析，有助于了解病變過程及機體內物質的代謝途徑和代謝狀況，還有助于疾病的生物標記物的發現，可以提高診斷的科學化、定量化，避免了人為因素的干擾，為證候和疾病標準化的研究提供了一種可行的方法［25］。如王米渠等［26］用基因芯片的方法研究中醫寒證患者，發現寒證的基因表達譜有顯著差異，在59條差異表達基因中，絕大多數與代謝（能量代謝、蛋白質代謝等） 有關，說明寒證患者的代謝網絡有別于常人。
3 展望
3.1 加強疾病的本質和中醫證候物質基礎的研究
要制作出比較理想的病證結合模型并形成比較合理的評價標準，我們應該關注于疾病和中醫證候的物質基礎研究。隨著疾病發病機制研究以及中醫證候研究的不斷深入，我們掌握了越來越多的信息，這對我們進一步改進病證模型造模方法是很有幫助的。例如，研究表明血清Sa 抗體對類風濕性關節炎診斷的特異性為95.8 %，其有可能作為類風濕性關節炎動物模型的一個特異性指標用于模型評價［27］。又如，通過對中醫證候本質的深入研究，觀察到肝陽上亢證與植物神經功能及前列腺素代謝間的聯系；血瘀證與血小板結構、功能、代謝間的聯系；肝氣郁結證與神經內分泌紊亂的聯系［28］。沈自尹［29］從臟腑辨證思路著手，對“證”的研究通過“形見于外”探求“藏居于內”的本質，設立統一辨證標準，選擇符合“形見于外”腎陽虛證而無其它證夾雜的典型患者，結果發現腎陽虛患者普遍有尿17羥皮質類固醇含量低下的現象。嚴惠芳等［30］選擇臨床慢性腎小球腎炎腎陰虛證和腎陽虛證患者為研究對象，檢測其血清白細胞介素6、腫瘤壞死因子α的濃度。結果：三組間血清白細胞介素6、腫瘤壞死因子α濃度差異呈現為腎陰虛組> 腎陽虛組> 正常健康組，表明慢性腎炎均存在著不同程度的免疫功能紊亂。王立新［31］等人發現，腎陽虛模型動物的代謝網絡明顯偏離正常，而用溫陽中藥干預后，模型動物的代謝譜回歸至正常范圍，呈現網絡修復的結果。這都為病證結合模型評價標準的制定和完善提供了依據和研究方向。
3.2 尋找中醫證候與疾病病理狀態關聯性大的檢測指標目前多數病證結合模型的造模及評價方法將證候和疾病人為分開，兩套方法、兩種標準整合在同一動物上。雖然這種評價方法現在是最常用的，也是有一定根據和理論支撐的，但是這種方法常常是證候指標和病理指標的簡單相加，將病證結合模型中證候和疾病的關聯性忽視了。應該重視病證的內在聯系，充分利用各種研究手段，尋找中醫證候與疾病病理狀態關聯性大的指標。在研究腎虛證與一些免疫系統疾病如類風濕性關節炎關系的過程中，有學者發現OPN（骨橋蛋白）是抗體誘導的關節炎發展過程中的關鍵分子之一，它參與類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病的發病機制，在骨質代謝及免疫系統中起雙重作用，是溝通骨代謝和免疫之間的橋梁［32］。腎臟為表達 OPN 的主要器官之一［33］。腎虛證可以影響OPN的表達，這也可能是腎虛證可以加重免疫疾病癥狀的原因，是病證內在聯系的關鍵點［34］。孫然［35］等發現SLE中醫辨證分型與抗核抗體譜等免疫指標之間的內在聯系。4種證型間ANA滴度按均值大小依次為風濕熱痹證>瘀熱痹阻癥>陰虛內熱證>脾腎陽虛證。抗dsDNA抗體異常按陽性率大小依次為風濕熱痹>瘀熱痹阻>陰虛內熱>脾腎陽虛，提示ANA可作為SLE的篩選實驗，抗dsDNA抗體可作為臨床辨證的參考指標。
病證結合模型的研究，應從簡單的外部造模手段的病、證結合，向病、證本質的內在聯系發展。為研究現代醫學疾病、中醫證候的本質、中醫藥療效以及中藥新藥開發等創造更好的條件。
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關鍵詞： 山楂葉總黃酮;抗氧化;降血脂;抗動脈粥樣硬化;綜述
山楂葉是薔薇科山楂屬植物山里紅的葉，在我國用藥有悠久歷史，東晉《肘后方》中就有山楂葉“莖葉煮汁，洗漆瘡”的記載。2005年版《中國藥典》正式收載山楂葉提取物，其中主要的化學成分是總黃酮。目前山楂葉總黃酮廣泛的使用于臨床,現將山楂葉總黃酮藥理作用的研究進展介紹如下。
1 抗動脈粥樣硬化
目前已有多份文獻報道過山楂葉總黃酮抗動脈粥樣硬化的作用。鞠曉云等[1]報道山楂葉總黃酮可擴張冠脈血管，增加冠脈流量和冠狀靜脈竇血氧含量，改善心肌的血氧供應，對心血管系統起到調整和改善作用;楊宇杰等[2]采用維生素D3加脂肪乳劑造成大鼠模型，發現山楂葉總黃酮可以明顯降低高脂血癥大鼠血清中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)的量，從而使動脈粥樣硬化指數(TC/HDLC)顯著降低;葉希韻[3]發現山楂葉總黃酮能使血管內皮細胞減少乳酸脫氫酶的泄露，降低細胞脂質過氧化程度，從而阻止動脈粥樣硬化的發生和發展。由此可見，山楂葉總黃酮可通過擴張冠脈血管、降低血脂、保護血管內皮細胞來發揮其抗動脈粥樣硬化的作用。
2 抗氧化作用
研究發現，自由基可對組織細胞的損傷主要通過損害細胞膜磷脂分子中不飽和脂肪酸使之過氧化產生脂質過氧化物(ROOH)，其最終產物丙二醛(MDA)最終使磷脂結構發生變化，細胞突變、衰老或死亡，從而使各臟器組織受到嚴重破壞。所以MDA值的高低間接反映機體細胞受自由基損傷程度。目前已肯定給予成年動物外源性超氧化歧化酶(SOD)可以顯著減輕這種組織損傷。有文獻報道山楂葉總黃酮能夠修復和保護幾種因脂質過氧化而產生的臟器組織損傷，詳述如下：
2.1 減輕缺血及缺血后再灌注心肌的損傷 山楂葉總黃酮可減少心肌細胞內MDA含量并提高細胞內SOD的活力和NO含量，從而減輕缺血缺氧損傷后的心肌細胞心率失常的程度，推遲心肌細胞的停搏時間，減少由缺血缺氧損傷引起的心肌細胞內酶LDH的釋放量[4]。另外，山楂葉總黃酮對心肌缺血再灌注的損傷也有很好的保護作用，其機理也是其具有增強內源性氧自由基清除系統的能力，能減輕脂質過氧化反應及其有害代謝產物對心肌細胞膜的損害。
2.2 對缺血及缺血后再灌注腦組織的保護 李莉等[5]發現山楂葉總黃酮可增高血清中SOD活性，降低MDA含量從而增強機體對自由基的清除能力，減輕細胞膜脂質過氧化損傷，發揮對腦細胞膜的保護作用，使腦缺血后的組織損傷得到改善。
2.3 對缺血及缺血后再灌注腎組織的保護 陳雄等[6]的研究則證實了山楂葉總黃酮能夠通過減少脂質過氧化反應，提高腎組織SOD活性，減少MDA生成，從而改善腎功能。
2.4 對脂肪性肝炎起到的積極作用 高脂飲食使體內過量的脂肪在肝實質內積累，肝攝取脂肪酸過多，產生大量的自由基和活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，ROS可通過傳遞電子直接氧化細胞大分子物質，破壞細胞功能及其完整性，從而產生更多的ROS，使脂質過氧化進一步增強。脂質過氧化在肝細胞的死亡、炎癥反應和纖維化中都發揮了關鍵的作用。陳芝蕓等[7]報道TFHL能顯著抑制自由基的產生并提高機體對自由基的清除能力，緩解氧化應激，減少脂質過氧化，顯著增強機體抗氧化能力,從而對肝組織起到修復保護的作用。
2.5 對神經元細胞的保護作用 過氧化氫(H2O2)在代謝過程中產生活性氧和自由基，直接攻擊膜性結構，從而使線粒體受損，造成對神經元的損害。紀影實等[8]報道，山楂總黃酮可以明顯對抗自由基帶來的損害作用，抑制細胞凋亡形態學的改變，提高神經元細胞的活性。
3 降血糖作用
目前認為糖化血清蛋白(FA)和山梨醇是檢測糖尿病并發癥的重要指標之一。四氧嘧啶引起的糖尿病小鼠經飼喂山楂葉總黃酮，FA和山梨醇水平明顯降低，血糖水平降低。此結果證明了山楂葉總黃酮降血糖的功效。這為山楂葉總黃酮將來進一步在糖尿病及其并發癥的防治研究提供了一定的實驗基礎[9]。
4 抗血小板凝聚的作用
焦利萍[10]通過給大鼠皮下注射大劑量腎上腺素和冰水浸泡法引發模型組大鼠的全血高、低切黏度值和血漿黏度值的顯著升高，迅速復制出血流變性呈粘稠狀態的急性血瘀證模型。而在飼喂山楂葉總黃酮后能顯著降低纖維蛋白原的量，降低全血比黏度、血漿比黏度、血清比黏度，降低RBC聚集指數和RBC壓積，而且可明顯抑制花生四烯酸和二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集，且呈劑量依賴性。此實驗結果說明，山楂葉總黃酮能夠改善血淤狀態，即證實了中醫藥文獻對其所描述的“活血化淤”的作用。
5 結語
綜上所述，山楂葉總黃酮具有抗動脈粥樣硬化、抗氧化、降血糖、抗血小板凝聚的作用。其中提高組織中抗氧化酶的活性,抑制自由基損傷,防止脂質過氧化的抗氧化作用顯得尤為突出和重要，占當前醫學研究領域前三位的腫瘤、冠心病和衰老均與自由基引起的脂質過氧化有關[11]。另外，山楂葉總黃酮的藥理作用是互相交叉、相輔相成的。比如山楂葉總黃酮抗氧化作用對動脈粥樣硬化也起著積極的作用，降血糖的作用則延緩了糖尿病患者并發高脂血癥的進程，抗血小板凝聚又對缺血性損傷的組織起著一定的保護作用[1216]。總之，山楂葉總黃酮作為一種天然的植物提取物，不僅有廣泛的藥理作用，還具有低毒安全的特性，這些都使它倍受醫學工作者的關注。
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